肥胖症影响了美国40%以上的成年人和13%的全球人口。肥胖伴随着多种其他相互关联的疾病，包括心血管疾病，糖尿病和脂肪肝疾病，这使该疾病成为最难治且最关键的疾病之一。

　　“肥胖症是美国最大的健康问题。但是，人们很难减肥并保持减肥;节食非常困难。因此，药理学方法或药物可以帮助减肥和减肥。这将对整个社会都有益。”化学教授韦伯斯特桑托斯(Webster Santos)以及弗吉尼亚理工大学理学院的克利夫和艾格尼丝莉莉(Cliff and Agnes Lilly)药物发现学院院士。

　　桑托斯和他的同事们最近发现了一种名为BAM15的线粒体解偶联剂，它可以减少小鼠的体内脂肪量，而不会影响食物的摄入量，肌肉质量或升高体温。另外，该分子降低了胰岛素抵抗并且对氧化应激和炎症具有有益作用。

　　这项发现发表于2020年5月14日的《自然通讯》上，有望为肥胖，糖尿病，尤其是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的进一步治疗和预防提供方便，这是一种以肝脏炎症和脂肪堆积为特征的脂肪肝疾病。在未来几年中，该病有望成为美国肝脏移植的主要原因。

　　线粒体通常被称为细胞的动力室。细胞器产生ATP，该分子充当细胞的能量货币，可推动身体运动和其他生物过程，从而帮助我们的身体正常运转。

　　为了制造ATP，需要燃烧营养并在线粒体内建立质子动力(PMF)。PMF由质子梯度产生，在质子梯度中，内膜外部的质子浓度较高，基质或内膜内部的空间中的质子浓度较低。每当质子穿过被嵌入膜中的称为ATP合酶的酶时，细胞就会生成ATP。因此，养分氧化或养分燃烧与ATP合成有关。

　　“因此，降低PMF的任何物质都有可能增加呼吸。线粒体解偶联剂是进入线粒体的小分子，可帮助细胞更多地呼吸。有效地，它们改变了细胞内的新陈代谢，使我们无需进行任何运动即可燃烧更多的卡路里，弗兰林生命科学研究所和弗吉尼亚药物发现技术中心的附属成员桑托斯说。

　　线粒体解偶联剂通过绕过ATP合酶(将PMF甩掉)而将质子转运到基质中。要重新建立梯度，必须将质子从线粒体基质中导出。结果，电池开始以高于必要水平的水平燃烧燃料。

　　研究人员知道这些分子可以改变细胞的新陈代谢，因此希望确保该药物能够达到其预期的目标，并且最重要的是，它是安全的。通过一系列小鼠研究，研究人员发现BAM15即使在高剂量时也没有毒性，也不会影响大脑的饱腹感，从而告诉我们身体饿了还是饱了。

　　过去，许多抗脂肪药物会告诉您的身体停止进食。但结果是，患者会反弹并进食更多。在BAM15小鼠研究中，动物的饮食量与对照组相同，并且它们仍然失去了脂肪。

　　以前的线粒体解偶联剂的另一个副作用是体温升高。研究人员使用直肠探针测量了喂食BAM15的小鼠的体温。他们发现体温没有变化。

　　但是关于BAM15的半衰期出现了一个问题。在小鼠模型中，半衰期或药物仍然有效的时间长度相对较短。对于人类口服给药，最佳半衰期更长。

　　即使BAM15在小鼠模型中具有严重的潜力，该药物也不一定会在人类中取得成功-至少不是这种完全相同的分子。

　　“我们本质上是在寻找大致相同类型的分子，但它需要在体内停留更长时间才能发挥作用。我们正在调整该化合物的化学结构。到目前为止，我们已经制造了数百个与此相关的分子”，桑托斯说。

　　Santos实验室的最终目标是将抗脂肪治疗从动物模型转变为人类NASH的治疗方法。实验室已在NASH的动物模型中使用了它们更好的化合物，这些化合物已被证明在小鼠中作为抗NASH化合物有效。

　　与Santos一起工作的是Kyle Hoehn，他是弗吉尼亚大学的药理学助理教授，也是澳大利亚新南威尔士大学的生物技术和生物分子科学副教授。Hoehn是一位代谢生理学专家，负责进行动物研究。桑托斯(Santos)和霍恩(Hoehn)已经合作了几年，甚至还共同创立了一家生物技术公司。

　　Continuum Biosciences由桑托斯(Santos)和霍恩(Hoehn)在2017年共同创立，旨在改善我们的身体燃烧燃料的方式，并随着年龄的增长，与我们的身体抵抗多余的营养物质储存能力的斗争。这些有前途的NASH处理化合物已获其公司许可，并获得Virginia Tech的专利。

　　该公司希望将线粒体解偶联剂用于肥胖症和NASH。这些分子还具有独特的抗氧作用，可以最大程度地减少人体中活性氧或氧化应激的积累，最终导致神经和衰老。

　　“如果仅将衰老降到最低，就可以将阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的风险降到最低。所有这些与活性氧有关或与炎症有关的疾病都可以从线粒体解偶联剂中受益。因此，我们可以看到这种发展趋势，”他说。 Santos。